Πρωτείνες Οξείας Φάσεως και η Ανοσολογική σχέση τους με διάφορα νοσήματα Σε κάθε λοίμωξη ή βλάβη των ιστών που συμβαίνει στον ανθρώπινο οργανισμό, προκαλεί κρίσιμες διεργασίες που έχουν σαν αποστολή την ταχεία αποκατάσταση

• της βλάβης
• τη διατήρηση της «ομοιόστασης» του οργανισμού με την επιστράτευση μεταβολικών κυτταρικών διεργασιών

Η Α.Ο.Φ. περιλαμβάνει συνεργασία-εναρμόνιση διαβιβαστών φλεγμονής όπως οι κυτττοκίνες, τα γλυκοκορτικοειδή, οι αναφυλατοξίνες. Γενικά το πιο “υπεύθυνο” κύτταρο που ενεργοποιημένο προκαλεί τον “καταρράκτη” απάντησης της οξείας φάσεως είναι το ΜΑΚΡΟΦΑΓΟ ΤΩΝ ΙΣΤΩΝ ή το ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΟ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ.

Τα ενεργοποιηθέντα μακροφάγα απελευθερώνουν διαβιβαστές φλεγμονής όπως ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ - ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΝΕΚΡΩΣΗΣ ΟΓΚΟΥ (Tumor necrosis factor) που φαίνεται να είναι ιδιαίτερα σημαντικοί για την ενεργοποίηση του “καταρράκτου της Α.Ο.Φ.” Δεν είναι πάντως ακόμα γνωστό ποιες από τις πρωτεϊνες οξείας φάσεως (περιλαμβανομένου και του ινωδογόνου είναι κάτω από τον άμεσο έλεγχο της Ιντερλευκίνης 6 (IL-6) ή αλλιώς παράγοντα που διεγείρει τα ηπατοκύτταρα (hepatocyte stimulating factor).

Οι πρωτεΐνες οξείας φάσεως παράγονται ουσιαστικά από τα ΗΠΑΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ μετά την επίδραση ορισμένων πολυπεπτιδίων.

Δυνατή είναι η παραγωγή τους και από άλλα όργανα εκτός ήπατος όπως π.χ. το αμυλοειδές Α του ορού (SAA) παράγεται μετά από επίδραση ενδοτοξινών στον πνεύμονα, νεφρό, έντερο, σπλήνα, μακροφάγα του περιτοναίου.

Οι πιο σημαντικοί “βιολογικοί μεσολαβητές ή αγγελιοφόροι” είναι η ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ 1 (IL-1) ή ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ-6 (IL-6), ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ–γ (IFN-γ), ο ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΝΕΚΡΩΣΗΣ ΟΓΚΩΝ (Τumor Necrosis Factor) ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ.

Σε πρακτικό επίπεδο το σύνολο των κλινικών και εργαστηριακών διαταραχών της ομοιόστασης που καλούνται να αντικαταστήσουν οι πρωτείνες οξείας φάσεως είναι:

ΠΥΡΕΤΟΣ → ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ → ΑΥΞΗΣΗ Τ.Κ.Ε. → ΑΥΞΗΣΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑΣ ΑΓΓΕΙΩΝ → ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΙΧΝΟΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ → ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ-ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ → ΑΥΞΗΣΗ ΜΥΙΚΗΣ ΠΤΩΤΕΟΛΥΣΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ → ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΥΓΡΩΝ.

Οι ποσοτικές μεταβολές των πρωτεϊνων οξείας φάσεως στο πλάσμα αποτελούν συνάρτηση πολλών παραμέτρων όπως:

1.Ένταση, διάρκεια ερεθίσματος, ιστικής βλάβης.

2.Είδος του αντιγονικού ερεθίσματος

3.Είδος, Ανοσολογική κατάσταση του οργανισμού που υφίσταται τη βλάβη

Έχει καταδειχθεί η ύπαρξη ποσοτικής και ποιοτικής διαφορετικής απάντησης στους διάφορους οργανισμούς και σε δεδομένη στιγμή οι πρωτείνες αυτές αντανακλούν το ισοζύγιο μεταξύ της σύνθεσης και του καταβολισμού τους.

ΑΥΞΗΣΗ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ ΟΞΕΙΑΣ ΦΑΣΕΩΣ

1^η ΟΜΑΔΑ

Αύξηση περί το 50%

→ ΣΕΡΟΥΛΟΠΛΑΣΜΙΝΗ

→ C3 - C4

2^η ΟΜΑΔΑ

Αύξηση 2πλάσια - 4πλάσια

→ Α1 - ΟΞΥΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΙΝΗ

→ Α2 - ΑΝΤΙΧΥΜΟΘΡΥΨΙΝΗ

→ Α1 ΑΠΤΟΣΦΑΙΡΙΝΗ

→ ΠΡΟΠΕΡΔΙΝΗ

→ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ Β

→ ΙΝΩΔΟΓΟΝΟ

3^η ΟΜΑΔΑ

Αύξηση x100 ή x1000

→ CRP

→ ΑΜΥΛΟΕΙΔΕΣ Α ΤΟΥ ΟΡΟΥ

ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΟΞΕΙΑΣ ΦΑΣΕΩΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ Α.Ο.Φ. Α.Ο.Φ.:

Αντίδραση Οξείας Φάσεως Ο μειωμένος μηχανισμός παραγωγής ωρισμένων πρωτεϊνων οξείας φάσεως (τρανσφερίνη-προπερδίνη-λευκωματίνη-προλευκωματίνη-Α1 εμβρυϊκή σφαιρίνη) και η ελάττωση τους κατά την Α.Ο.Φ. δεν είναι απόλυτα εξακριβωμένος. Τα γνωστά δεδομένα είναι ότι:

• Η ΤΡΑΝΣΦΕΡΙΝΗ ανήκει στις πρωτεϊνες μεταφοράς
• Η ΠΡΟΠΕΡΔΙΝΗ υπάγεται στις πρωτεϊνες του συμπληρώματος
• Η ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΗ – ΠΡΟΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΗ είναι παράγοντες μεταφοράς
• Η Α1-ΕΜΒΡΥΪΚΗ ΣΦΑΙΡΙΝΗ σχετίζεται με την φυσιολογική οργανογένεση του εμβρύου.

C – ΑΝΤΙΔΡΩΣΑ ΠΡΩΤΕΪΝΗ – C.R.P. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ C.R.P.

Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο τα βλαπτικά αντιγονικά ερεθίσματα μπορεί να προκαλέσουν σύνθεση C.R.P. δεν είναι γνωστά. Τα κύτταρα του ήπατος διεγείρονται για την παραγωγή C.R.P. από την ιντερλευκίνη 1 (1L-1) που παράγεται από τα μονοκύτταρα και μακροφάγα ή και τοπικά από τα κύτταρα του Kupffer.

Η 1L-1 αυξάνει την παραγωγή της C.R.P. μέσω αυξήσεως του mRNA. Επίσης η 1L-6 (ιντερλευκίνη 6) που παράγεται από τα μονοκύτταρα, ινοβλάστες, καρκινικά κύτταρα προκαλεί παραγωγή C.R.P. Επίσης ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (Tumor Necrosis Factor) που παράγεται από τα μονοκύτταρα-μακροφάγα-Τ λευκοκύτταρα και η ιντερφερόνη συμμετέχει στην παραγωγή C.R.P. Επίσης συζητείται η δράση των προσταγλανδινων στην έκκριση της C.R.P. από τα κύτταρα του ήπατος. Το γονίδιο παραγωγής C.R.P. βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1.

Η C.R.P., η σημαντική αυτή πρωτεΐνη οξείας φάσεως δεν διαπερνά τον πλακούντα, δεν εκκρίνεται από το μητρικό γάλα, επίσης δεν έχει περιγραφεί συγγενής έλλειψη της. Δεν δρα σαν αντίσωμα αν και έχει μερικές ιδιότητες αντισώματος. Η αύξηση της C.R.P. αρχίζει 6-10 ώρες μετά την έναρξη φλεγμονής και αυξάνεται σε 2-3 ημέρες. Η C.R.P. δεν συνδέεται με μεμβράνη υγιών κυττάρων.

Μεγάλες ποσότητες C.R.P. μπορεί να διεγείρουν τα αιμοπετάλια. Η C.R.P. συνδέεται με Fc τμήματα των Β λευκοκυττάρων. Επίσης συνδέεται με τις λιποπρωτεϊνες χαμηλής πυκνότητας του πλάσματος (LDL/VLDL). Η C.R.P. ενεργοποιεί τα φυσικά κυτταροκτόνα κύτταρα (Natural Killer Cells).

Η διάσπαση της C.R.P. από τα πρωτεολυτικά ένζυμα των ουδετεροφίλων παράγει πολυπεπτίδια που ασκούν ρυθμιστικό ρόλο στην ανοσολογική απάντηση του οργανισμού. Στα παραπάνω πεπτίδια περιέχεται η ΤΟΥΦΤΣΙΝΗ (Tufsin) που βρίσκεται επίσης στο Fc τμήμα της βαρείας αλύσου της ανοσοσφαιρίνης. Η τουφτσίνη σαν κύριο ρόλο έχει την ενίσχυση της λειτουργίας των μακροφάγων και δεν ανιχνεύεται σε άτομα σπληνεκτομηθέντα. Η έλλειψη της αυτή καθιστά τα παραπάνω άτομα ευαίσθητα σε λοιμώξεις από μύκητες, σταφυλόκοκκους, πνευμονιοκόκκους. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Η C.R.P. σαν ανοσολογική οντότητα καταπολεμά τους διάφορους λοιμογόνους παράγοντες, επιτελεί κάθαρση των κατεστραμμένων ιστών, προηγείται της γενικότερης αντισωματικής απάντησης του συνόλου οργανισμού και δρα γενικά σαν “αρχέγονο αντίσωμα”. C.R.P. ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Σε πολλά νοσήματα η C.R.P. αυξάνεται και σε ορισμένα από αυτά εκφράζει και τη δραστηριότητα της νόσου. Παράδειγμα:

1.Στη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (P.A.) η μέτρηση της C.R.P. χαρακτηρίζει τις γνωστές εξάρσεις και υφέσεις της P.A. και όταν η C.R.P. αυξάνεται είναι δείγμα ενεργούς νόσου, ενώ επανέρχεται στο φυσιολογικό όταν υφίεται η P.A.

2.Στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο (Σ.Ε.Λ.) η μέτρηση της C.R.P. βαδίζει παράλληλα με τις εξάρσεις και εντοπίσεις της νόσου στα διάφορα όργανα (π.χ. νεφρά)

1.Ψωριαστική Αρθρίτιδα

2.Σύνδρομο Reiter

3.Στις αγγειϊτιδες αυξάνει C.R.P. και ειδικότερα στις κολλαγονώσεις όπως:

• Στην κοκκιωμάτωση Wegener
• Στην Οζώδη πολυαρθρίτιδα
• Στο σύνδρομο Αδαμαντιάδη – Behcet
• Στη ρευματική Πολυμυαλγία

Επίσης η C.R.P. αυξάνεται στις χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου (μεγαλύτερη στη Ν. Crohn – λιγότερη στην ελκώδη κολίτιδα). Γενικά η C.R.P. αυξάνει στις μικροβιακές λοιμώξεις ενώ δεν έχει βρεθεί αύξηση της C.R.P. στις λοιμώξεις που προκαλούνται από μύκητες και παράσιτα. Έτσι, αύξηση C.R.P. παρατηρείται στις μικροβιακές λοιμώξεις Κ.Ν.Σ., στη σηψαιμία των νεογνών, στην πρόωρη ρήξη υμένων (ενοχοποιούνται περιγεννητικές λοιμώξεις). Αύξηση της C.R.P. παρατηρείται και στις κακοήθεις νεοπλασίες που συνοδεύονται από μεταστάσεις.

Αυξημένα επίπεδα C.R.P. παρατηρείται στο έμφρακτο του μυοκαρδίου και εμφανίζεται πενήντα (50) ημέρες μετά την έναρξη της νόσου και σε 7 ημέρες επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα. Μάλιστα ή αύξηση της C.R.P. διατηρείται όταν το έμφραγμα του μυοκαρδίου εξελίσσεται ή παρουσιάζει κάποια επιπλοκή όπως εμβολές, σύνδρομο Dressler, πλευρίτιδα, περικαρδίτιδα.

Όροι στους οποίους ανιχνεύεται C.R.P. περιέχουν και παράγοντα νέκρωσης όγκου (Tumor Necrosis Factor – T.N.F.) Το πηλίκο TNF/CRP μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν δείκτης (όταν αυξάνεται) της απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος ενώ χαμηλό πηλίκο χαρακτηρίζει τις μικροβιακές λοιμώξεις που επιπλέκουν την Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (P.A.) Το 60% των υγιών νεογνών έχουν υψηλή C.R.P. κατά την διάρκεια των πρώτων 20 ημερών της ζωής τους.

Γενικά για την παρακολούθηση επί 24ωρου χρόνου της Αντίδρασης Οξείας Φάσεως (Α.Ο.Φ.) η μέτρηση της C.R.P. μπορεί να χρησιμοποιηθεί (παρατηρείται 100-1000 φορές αύξηση) σαν ευαίσθητος δείκτης. Αν διαρκέσει πάνω από 24 ώρες η ΑΟΦ, η ΤΚΕ και η γλοιότητα του πλάσματος έρχονται σαν συμπληρωματικοί δείκτες στη μέτρηση της C.R.P. C.R.P.

ΣΤΗΝ ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ (Α.Σ.)

Στην αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα παρατηρείται αύξηση της C.R.P. και της απτοσφαιρίνης του ορού σε άρρωστο με Α.Σ. σε έξαρση και HLA-B27 Θετικό, ενώ η ανοσοσφαιρίνη Α(IgA) είναι φυσιολογική. Σε αρρώστους με Α.Σ. σε έξαρση αλλά με HLA-B27 ΑΡΝΗΤΙΚΟ η C.R.P. και απτοσφαιρίνη δεν αυξάνεται, αντιθέτως στους αρρώστους αυτούς αυξάνεται η IgA στον ορό του αρρώστου. C.R.P. – αθηροσκλήρωση – καρδιαγγειακά νοσήματ.

Όπως είπαμε παραπάνω η C.R.P. είναι μιας οξείας φάσεως πρωτεϊνη που παράγεται από το ήπαρ σαν απόκριση στις φλεγμονώδεις κυτοτίνες, όπως η ιντερλευκίνη 6. Πρόσφατα η CRP θεωρήθηκε δείκτης παρουσίας (χρόνιας φλεγμονής) στην αθηροσκλήρωση.

Ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι η C.R.P. παίζει σημαίνοντα ρόλο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Επίσης η παρουσία C.R.P. συμβάλλει στην αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ υψηλά επίπεδα C.R.P. έχουν βρεθεί σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο.

Η παρουσία και αύξηση της C.R.P. δηλώνει τον επακόλουθο προγνωστικά κίνδυνο για επερχόμενες καρδιαγγειακές παθήσεις. Πρακτικά έχει τεθεί το ερώτημα κατά πόσον η μέτρηση και παρακολούθηση της C.R.P., παρέχει πληροφορίες που σχετίζονται με την πρόληψη της στεφανιαίας νόσου συνυπάρχοντος ή όχι Σακχαρώδους Διαβήτου.

ΑΜΥΛΟΕΙΔΗ

Αποτελούν μια ομάδα μορίων-ουσιών που διαθέτουν ξεχωριστές ιδιότητες όπως:

α)Διαπλαστικότητα σε χρώση ερυθρού του κόγκο

β)Παρόμοια μικρομοριακά χαρακτηριστικά.

1η ΟμάδαΕπίκτητο δευτεροπαθές αμυλοειδές (ΑΑ αμυλοειδές)

2η ΟμάδαΙδιοπαθές – Πρωτοπαθές αμυλοειδές (AL αμυλοειδές)

3η ΟμάδαΚληρονομικό αμυλοειδές (ΑΗ αμυλοειδές)