ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟ ΑΓΓΕΙΟΟΙΔΗΜΑ (Κ.Α. -HEREDITARY ANGIOEDEMA)

Πάθηση που  χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια οιδήματος. Το οίδημα αυτό εμφανίζεται κυρίως στα άκρα-πρόσωπο- Γ.Ε.Σ. (γαστρεντερικό σύστημα)-αεροφόρους οδούς και πνεύμονες. Μικροί τραυματισμοί ή stress, φάρμακα (αναστολείς ACE- αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα) -λοιμώξεις -χειρουργικές επεμβάσεις- ορμονικές μεταβολές (εμμηνορρυσία) αποτελούν εκλυτικούς παράγοντες εμφάνισης ΚΑ αλλά αυτό μπορεί να εμφανιστεί και χωρίς γνωστά ερεθίσματα. 50% των ατόμων με Κ.Α. το εμφανίζουν μετά τα 10 χρόνια και 10% εμφανίζει συμπτώματα στην ηλικία 18-25 ετών.

Γενικά είναι κλινικό φαινόμενο που χαρακτηρίζεται από τοπικό οίδημα των υποδόριων και υποβλεννογόνων ιστών το οποίο υποτροπιάζει.

Το οίδημα προκαλείται από την παροδική έκλυση αγγειοδραστικών και μεσολαβητών φλεγμονή με επακόλουθη αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων και εμφάνιση οιδήματος.

Συνήθως η εμφάνιση Κ.Ο. συνοδεύεται από ΠΟΜΦΟΥΣ (αναφυλακτική αντίδραση ή οξεία, χρόνια κνίδωση).

Ο φαινότυπος αυτός εμφανίζεται χωρίς παρουσία κνίδωσης και με επεισόδια οιδήματος του υποτροπιάζει (διάρκεια 5 ημερών).

Η νόσος μπορεί να είναι ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ και ΕΠΙΚΤΗΤΗ.

ΚΛΗΡΟΜΟΝΙΚΟ ΑΓΓΕΙΟΟΙΔΗΜΑ (Κ.Α.)

Βλάβες του γονιδίου SERPING1 το οποίο κωδικοποιεί των παραγωγή του αναστολέα της C1 εστεράσης : [C1-INH, ρυθμιστική πρωτεΐνη που ανήκει στο σύστημα του συμπληρώματος, του συστήματος επαφής πρωτεϊνών, του συστήματος πήξης] συστήματος ινωδόλυσης.

ΓΟΝΙΔΙΟ SERPING 1 [ΧΡΩΜΟΣΩΜΑ 11]

Συμμετέχει στην παραγωγή της πρωτεΐνης που ονομάζεται ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ (σερπίνης).

Οι σερπίνες συμμετέχουν σε χημικές αντιδράσεις αναστέλλοντας την φυσιολογική δραστηριότητα ορισμένων πρωτεϊνών.

Το C1-INH είναι σημαντικό για τον έλεγχο διεργασιών φλεγμονής. Η C1-ΙΝΗ ΑΝΑΣΤΕΛΕΙ ΤΗΝ ΚΑΛΛΙΚΡΕΙΝΗ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ και της ενεργοποιημένης μορφής τον παράγοντα XII (XII).

XII:  

Η ανεπάρκεια του (C1-INH έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή ΒΡΑΔΥΚΙΝΙΝΗΣ με αποτέλεσμα αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων δημιουργία οιδήματος.

Αλλά και την μείωση της συγκέντρωσης του C1-INH στο πλάσμα.

ΗΑΕ (Κ.Α.) – C1-INH τύπου 1

Ανευρίσκεται σε ποσοστό 80%-85% της νόσου που ορίζεται σαν κληρονομικό οίδημα.

Στο υπόλοιπο ποσοστό (15%-20%) οι μεταλλάξεις του ενζύμου εντοπίζονται στη περιοχή η οποία κωδικοποιεί το ενζυμικό κέντρο παραγωγής C1-INH και προκαλείται η παραγωγή ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ C1-INH.

Στην περίπτωση αυτή τα αντιγονικά επίπεδα του ενζύμου στο πλάσμα είναι φυσιολογικά αλλά η μέτρηση των επιπέδων της πρωτεΐνης (μέτρηση που βασίζεται στη λειτουργικότητα τους) είναι μειωμένα.

Η εμφάνιση του κληρονομικού αγγειοοιδήματος (ΗΑΕ C1INH) όπως και η συχνότητα του και εντόπιση, βαρύτητα του επεισοδίου δεν μπορούν να εκτιμηθούν και διαφέρουν πάρα πολύ τόσο στους ασθενείς που εμφανίζουν αυτό όσο και των ατόμων της ίδιας οικογένειας που φέρουν αυτή την μετάλλαξη.

Σημαντική ακόμα και θανατηφόρα είναι η προσβολή του ανώτατου αναπνευστικού συστήματος που μπορεί να προκαλέσει ασφυξία και θάνατο.

Επίσης η ενδοκοιλιακή εντόπιση, προσβολή του τοιχώματος του εντέρου. Σημειώνεται ότι η μορφή αυτή του κληρονομικού αγγειοοιδήματος μπορεί να προκαλέσει διαγνωστικά προβλήματα ακόμα και χειρουργικές επεμβάσεις.

Πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχουν μορφές του κληρονομικού αγγειοοιδήματος οι οποίες χαρακτηρίζονται από ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΑ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ της πρωτεΐνης (κληρονομικό αγγειοοίδημα με φυσιολογικό C1-INH).

Βλάβη των γονιδίων F12 – PLG έχουν ενοχοποιηθεί  για της μορφές αυτές του Κ.Ο.

Μεμονωμένα περιστατικά οικογένειας  μέλη των οποίων εμφανίζουν Κ.Ο. που οφείλεται σε βλάβη των γονιδίων ANGPTI – KNGT – MYOF – H53OST6 έχουν αναφερθεί.

Σε ποσοστό (πιθανών και 75%) στο κληρονομική οίδημα HAE-NCINH δεν έχει καθοριστεί γενετική βλάβη |(αγγειοοίδημα αγνώστου αντιγόνου).

Φαίνεται ότι σε ορισμένες μορφές Κ.Ο. εμπλέκεται η Βραδυκινίνη και ο μεταβολισμός της ενώ σε άλλες μορφές Κ.Ο. φαίνεται ότι οι γενετικές βλάβες  συνεπικουρούν με τις εκδηλώσεις της νόσου και την ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ. Είναι απόλυτα σημαντικό να εξακριβωθεί αν το αγγειοοίδημα προκαλείται από ΙΣΤΑΜΙΝΗ ή ΒΡΑΔΥΚΙΝΙΝΗ. Το ιδιοπαθές οίδημα επηρεάζει το πρόσωπο και υποχωρεί σε 24-36 ώρες και βελτιώνεται με την αντιισταμινική θεραπεία και χορήγηση επινεφρίνης. Το εξαρτώμενο Κ.Α. από βραδυκινίνη αναπτύσσεται πιο αργά με πιο σοβαρά συμπτώματα υπόχωρεί σε λίγες μέρες προσβάλει εκτός από πρόσωπο άκρα-λαιμό-κοιλία. Η χορήγηση επινεφρίνης μπορεί να διαχωρίσει τα 2 Κ.Α.

Η διαφορική διάγνωση του Κ.Ο. δυσκολεύει ακόμα περισσότερο από την εμφάνιση της ΕΠΙΚΤΗΤΟΥ ΜΟΡΦΗΣ ΑΓΓΕΙΟΟΙΔΗΜΑΤΟΣ που σχετίζεται με την λήψη φαρμάκων με χαρακτηριστικό Παράδειγμα τη λήψη των φαρμάκων των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοστασίνης (ACE). Το αγγειοοίδημα δεν εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου.

Σημειώνεται ότι η μορφή αυτή του επίκτητου αγγειοοιδήματος είναι δυνατόν να εμφανιστεί ακόμα και χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας.

Το επίκτητο Α.Ο. χαρακτηρίζεται από φυσιολογικά επίπεδα του C4 (συστατικό συμπληρώματος) και Κ.Φ. επίπεδα αντιγονικού και λειτουργικού C1-INH. Η εμφάνιση του αγγειοοιδήματος μπορεί να συνεχιστεί επί μήνες μετά την διακοπή του φαρμάκου!!!

Το αγγειοοίδημα μπορεί να οφείλεται επίσης σε ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ C1INH λόγο αυξημένης κατανάλωσης αυτών (αδρανοποίηση από σχηματισμό αυτοαντισωμάτων κατά C1INH αλλά και αυξημένη κατανάλωση αυτού (Λεμφοϋπερπλαστικές Διαταραχές)

Σε πολλές περιπτώσεις λεμφουπερπλαστικών νόσων το αγγειοοίδημα μπορεί να προηγείται ακόμα και πολλά έτη πριν την πριν την εκδήλωση του πρωτοπαθούς νοσήματος.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΥ ΑΓΓΕΙΟΟΙΔΗΜΑΤΟΣ

1. ΘΕΤΙΚΟ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟ – ΑΤΟΜΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ.
2. Οιδήματα που ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΝ χωρίς αιτία αφήνουν εντύπωμα. Τα οιδήματα δεν συνοδεύονται από ΚΝΗΣΜΟ κύρια εντόπιση του στον ΥΠΟΔΟΡΙΟ ΙΣΤΟ (πρόσωπο, άνω ή κάτω άκρα, γεννητικά όργανα) αλλά και στον ΥΠΟΒΛΕΝΝΟΓΟΝΙΟ ΙΣΤΟ ΚΟΙΛΙΑΚΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ (στομάχι – έντερα – ουροδόχος κύστη ΚΑΙ ΑΝΩΤΕΡΟΥΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΥΣ (λάρυγγας – γλώσσα).
3. ΑΝΕΞΗΓΗΤΑ ΟΙΔΗΜΑΤΑ – ΚΟΙΛΙΑΚΑ ΑΛΓΗ.
4. ΑΠΟΥΣΙΑ ΚΝΙΔΩΣΗΣ με εμφάνιση συχνά παρυφώδες ερύθημα (erythema marginatum).
5. Επεισόδια Οιδήματος τα οποία προκλήθηκαν:
   • Από φυσικά τραύματα
   • Ιατρική οδοντική επέμβαση
   • Παρατεταμένο κάθισμα ή ορθοστασία, φάρμακα.
6. ΔΥΣΚΟΛΙΑ ΑΝΑΠΝΟΗΣ (οίδημα αεραγωγών)
7. Ερευνητική μη ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΛΑΠΑΡΟΤΟΜΙΑ
8. ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ με έναρξη στην παιδική/εφηβική ηλικία.

ΒΑΡΥΤΗΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ, ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ από:

1. Συχνότητα επεισοδίων
2. Επίδραση επεισοδίων στην καθημερινότητα του ατόμου (σχολείο, εργασία, άθληση)
3. ΑΝΑΓΚΗ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΗΛΕΙΑΣ
4. ΒΑΡΥΤΗΤΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟΥ (επίσκεψη νοσοκομείου – τμήμα επειγόντων).

Η ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΜΑΖΙ ΜΕ ΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ πρέπει να αρχίζει με μέτρηση συγκέντρωσης στο πλάσμα του C4 και αντιγονικών και λειτουργικών επιπέδων C1INH.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ Κληρονομικού οιδήματος γίνεται α) ελάττωση επιπέδων C4, β) ελάττωση αντιγονικών, λειτουργικά C1INH στο πλάσμα (2 διαδοχικές μετρήσεις σε 1-3 μήνες).

Όλα τα παιδιά και μέλη οικογένειας με ιστορικό αγγειοοιδήματος πρέπει να ελέγχονται.

Όταν πάσχει ο ένας από τους γονείς γίνεται πιθανότητα μετάδοσης νόσου είναι 50% (στην ηλικία του 1 έτους γίνεται εξέταση).

Σε αρρώστους με αρνητικό οικογενειακό ιστορικό με εμφάνιση όψιμων επεισοδίων και χαμηλά επίπεδα C4 λειτουργικού ή αντιγονικό C1-INH.

Συνιστάται έλεγχος C_1q για την διάγνωση επίκτητου αγγειοοιδήματος. Αν βρεθεί μείωση C_1q γίνεται έλεγχος για αυτοάνοση ή μυελο-υπερπλαστική νόσο.

Στις περιπτώσεις ασθενών που δεν διαχωρίζεται το κληρονομικό από την επίκτητη ανεπάρκεια C1-INH γίνεται προσδιορισμός C₁₉ που βρίσκεται ελαττωμένο σε ποσοστό 75% των περιπτώσεων της ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ C1-INH.

Προσοχή: Ελάττωση του C19 παρατηρείται επίσης:

α) από κυκλοφορία αύτο-Abs (αντισωμάτων) για αυτό

β) κατά την εξέλιξη ΙΟΓΕΝΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ.

Ο ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ για την διάγνωση του κληρονομικού οιδήματος μπορεί να γίνει εφόσον η διάγνωση υποστηρίζεται α) από την ανεπάρκεια C1INH [ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ 98-100% - αρνητική προγνωστική αξία 90%].

Αλλά οι ασθενείς με ισχυρή κλινική υποψία κληρονομικού αγγειοοιδήματος και φυσιολογικές τιμές επιπέδων λειτουργικό C1INH πρέπει να υποβάλλονται σε γενετικό έλεγχο για την αναζήτηση μετάλλαξης.

ΤΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΘΕΡΑΠΕΥΟΝΤΑΙ όσο το δυνατόν ταχύτερα.

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να έχουν πάντα μαζί τους φάρμακα για την αντιμετώπιση 2 τουλάχιστον επεισόδια.

Για βραχυχρόνια προφυλακτική θεραπεία υπάρχουν τα εξής φάρμακα: ·       PdC1-INH [Συμπυκνωμένος παράγοντας C1-INH] ·       IKATIBANH [Εκλεκτικός ανταγωνισμός του υποδοχέα Βραδυκινίνης τύπου 2] ·       Πρόσφατο κατεψυγμένο πλάσμα (FFP) σε περίπτωση μεγαλύτερης ανάγκης και μη δυνατότητας προμήθειας των παραπάνω φαρμάκων. ·       Χορηγείται ακόμα και το Omalizumab το οποίο είναι εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που προκύπτει από ανασυνδυασμένο DNA. Δεσμεύει την ανοσοσφαιρίνη Ε.

Βιβλιογραφία.

• Γερμένης Αν. – Αρχ. Ελλ. Ιατρική
• Βικιπαίδεια
• Διαφ. Διαγν. – Θ. Μουντοκαλάκης