Ιστορία Ηπατίτιδας
Εξετάζεται και ανασκοπείται η αυτοάνοση ηπατίτιδα, μια σχετικά καινούργια οντότητα, ενώ αναφέρονται ορισμένα χρήσιμα στοιχεία για την ιστορία της ηπατίτιδας. Επίσης εξετάζεται το ήπαρ σαν όργανο ενεργούς συμμετοχής στην συνολική ανοσολογική απάντηση του ανθρώπινου οργανισμού.
ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΩΝ ΗΠΑΤΙΤΙΔΩΝ
Η ηπατίτιδα σαν νόσημα είναι γνωστή από πολύ παλιά, από το 1552 π.Χ. ο Talmud ο βαβυλώνιος αναφέρεται στις «φλεγμονές» του ήπατος. Ο επιδημικός χαρακτήρας των ηπατίτιδων κατεδείχθη κατά τη διάρκεια των παγκοσμίων πολέμων. Και φτάνουμε στο 2ο ήμισυ του 20ου αιώνα όπου συμβαίνουν οι «επαναστατικές» ορολογικές εξελίξεις – προσδιορισμοί για τις ιογενείς ηπατίτιδες, όπου ο προσδιορισμός – ανεύρεση – μελέτη και ανάλυση των δεικτών ηπατίτιδας (κυρίως της Β) δηλώνουν:
- τη νόσο
- το στάδιο της νόσου
- το οξύ ή χρόνιο στάδιο της νόσου.
1.1947: Ο Mac Callum προτείνει το όνομα ηπ. Α – ηπ. Β.
2.1965: Ο Blumberg και συνεργάτες ανακαλύπτουν το Αυστραλιανό αντιγόνο που είναι σήμερα γνωστό σαν αντιγόνο επιφανείας ηπ. Β (HbsAg).
3.Ηπ. Α από Feinstone και συνεργάτες. Άνοιξε τον εργαστηριακό δρόμο για προσδιορισμό (HAV).
4.Ανακάλυψη του δέλτα παράγοντα από Rizetto και συνεργάτες το 1977, έδωσε την ηπ. D.
5.Αρχικά οι κλινικοί γιατροί εξ αποκλεισμού των HAV και HBV λοιμώξεων έκαναν διάγνωση HCV και HEV.
Σήμερα πολλές γνώσεις για τα παραπάνω έχουν προστεθεί, διευρυνθεί, μεταβληθεί. Η πρόοδος των απεικονιστικών μεθόδων (spiral C.T.S. – MRI) όπως και η προώθηση των εργαστηριακών τεχνικών (P.C.R. → polymerase chain reaction) έχουν συντελέσει σε αυτό. Έτσι τελευταία αναφέρεται η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η παλιά λυκοειδής υπατίτιδα (Lupoid hepatitis), που δεν έχει καμία σχέση με Σ.Ε.Λ. και χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολλών αντισωμάτων.
ΗΠΑΡ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ
Σήμερα είναι πλέον αποδεκτός ο θεμελιώδης ρόλος του ήπατος και του εντέρου σε σχέση με την συνολική ανοσολογική άμυνα του οργανισμού. Υπενθυμίζεται ο θεραπευτικός χειρισμός για από του στόματος ενεργητική ανοσοποίηση (εμβόλιο πολυομυελίτιδος).
Επίσης υπάρχει στενή ανοσολειτουργική σχέση ανάμεσα στο (ΓΕΣ) Γαστρεντερικό σύστημα – Αναπνευστικό – Γεννητικό, που εμφανίζουν κοινά αντισώματα τύπου IgA που παράγονται από τους αντίστοιχους βλεννογόνους. Η βλέννη που εκκρίνεται και καλύπτει την επιφάνεια επιθηλίων και lamina propria (χαλαρό υπόστρωμα μεταξύ των αδενικών σχηματισμών) είναι η πρώτη γραμμή άμυνας του ΓΕΣ και αποτελεί τμήμα των φυσικών παραγόντων (οξύτητα γαστρικού υγρού, πρωτεάσες εντέρου, κινητικότητα εντέρου, συμβιούντες μικροοργανισμοί, χλωρίδα) οι οποίοι μαζί με τους ανοσολογικούς παράγοντες έχουν σαν αποστολή τη διατήρηση λειτουργικότητας του εντερικού κυττάρου και του συνόλου οργανισμού.
Η θέση του ήπατος κατέχει θεμελιώδη ρόλο στο σύνολο ανοσολογικό σύστημα – οργάνωση του ΓΕΣ. Έτσι μικρά μόρια αντιγόνου, Μ.Β. κάτω από 40.000 daltons, εξουδετερώνονται από το ήπαρ – σπλήνα «εν σειρά» (μέσω πυλαίας στο ήπαρ – σπληνικής στο σπλήνα). Μεγαλύτερα αντιγονικά μόρια διέρχονται μέσω των μεσεντερίων λεμφαδένων - θωρακικών πόρων – σύνδεση εν «παραλλήλω».
Στο φυσιολογικό ήπαρ επίσης παράγονται ουσίες που ασκούν ανοσορύθμιση «εμβρυϊκή σφαιρίνη – α2 μακροσφαιρίνη – συμπλήρωμα). Το φυσιολογικό ήπαρ αδρανοποιεί τα αντιγόνα, που μέσω του εντέρου και πυλαίας φτάνουν σε αυτό, όπου τα κύτταρα του Kuppfer αδρανοποιούν το αντιγόνο ενώ το διαλυτό μέρος του αντιγόνου που δεν προκαλεί αντισωματική απάντηση, εισέρχεται στα μικρά λεμφοκύτταρα. Συμπέρασμα: Έλλειψη ανοσολογικής αντισωματικής απάντησης στα αντιγονικά ερεθίσματα του εντέρου, χαρακτηρίζει το υγιές ήπαρ. Στην περίπτωση βλάβης του ηπατικού κυττάρου αυτό καταργείται. Έτσι εξηγείται η υπεργαμμασφαιριναιμία που χαρακτηρίζει τις ηπατικές παθήσεις και κλινικές εκδηλώσεις της δευτεροπαθούς ανοσοανεπάρκειας του ήπατος που εκδηλώνεται με →Μικροβιαιμία – Σηψαιμία →Ενδοκαρδίτιδα →Νεφρική Ανεπάρκεια από ενδοτοξίνες.
ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ
Χρονολογικά το 1950 πρώτος ο Waldenström περιέγραψε νοσολογική οντότητα σε νεαρή γυναίκα που εμφάνιζε κίρρωση, διήθηση ήπατος από πλασματοκύτταρα και αύξηση των γ – σφαιρινών. Το 1955 στην κατηγορία των παραπάνω ασθενών ανευρέθησαν:
- Τα κύτταρα ερυθηματώδους Λύκου (CLE)
- Πολλαπλά αντισώματα
1.Από αύξηση των γ- σφαιρινών
2. Από παρουσία αυτοαντισωμάτων
3.«Περιπυλαία» φλεγμονή του ήπατος
εμφανίζει 3 τύπους:ΤΥΠΟΣ 1.Αντιπυρηνικά αντισώματα Έναντι λείων μυϊκών ινών (τίτλοι 1:80) Κυρίως γυναίκες κάτω των 40 εμφανίζουν τη νόσο Συνοδεύεται από αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα Ρευματοειδή αρθρίτιδα
ΤΥΠΟΣ 2.Αντισώματα προς το ήπαρ και τους νεφρούς μικροσωμιακά τύπου 1 (anti – LKM1)
TYΠΟΣ 3.Αντισώματα προς διαλυτό αντιγόνο ήπατος (anti – soluble Liver antigen).
Τα κλινικά και τρέχοντα κριτήρια για τη διάγνωση της αυτοάνοσου ηπατίτιδας συνδυάζουν την κλινική, εργαστηριακή και ιστολογική ποικιλία της νόσου. Έτσι η διάγνωση δεν περιορίζεται πλέον στο με εμφάνιση συνδρόμου Cushing παχύσαρκο άτομο, ενήλικο θήλυ με ακμή, αμηνόρροια, κίρρωση του ήπατος και κύτταρα ερυθυματώδους λύκου (C.L.E.), αλλά σήμερα η Α.Η. (η παλιά Lupoid Hepatitis) περιλαμβάνει όλες τις ηλικίες (από 9 μηνών – 77 ετών) και τα δύο φύλα, αδύνατους και παχύσαρκους ανθρώπους, συμπτωματικούς και ασυμπτωματικούς αρρώστους, ασθενείς θετικούς ή αρνητικούς ANA – SMA όπως και ασθενείς με οξεία κεραυνοβόλο εμφάνιση. Τα παραπάνω αποδεικνύουν ότι η Α.Η. δεν είναι μια απλή νόσος αλλά μια κατηγορία νοσημάτων και τα τρέχοντα διαγνωστικά κριτήρια ομολογούν (καταδεικνύουν) αυτές τις διάφορες εκφράσεις. Τα παρακάτω κριτήρια (εκδηλώσεις) πουη παλιότερα συσκότιζαν ή απέκλειαν τη διάγνωση της Α.Η. σήμερα πλέον αναγνωρίζονται σαν εκδηλώσεις της νόσου.1.Οξεία εκδήλωση – εμφάνιση Α.Η.: 40% των ασθενών εμφανίζουν οξεία έναρξη ή κεραυνοβόλο μορφή. Η διεθνής ιατρική άποψη για τη διάρκεια της νόσου για 6 μήνες, ώστε να γίνει χρόνια, δεν ισχύει για τους αρρώστους αυτούς.
2.Τμηματική (ενός λοβού) ηπατίτιδα: Χαρακτηρίζεται από εκσεσημασμένες κυτταρικές διηθήσεις που περιβάλλουν τα κολποειδή του ήπατος με ηπατοκυτταρικές εκφυλίσεις ή αναγεννητικές αλλοιώσεις.
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ → ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Αναλογία γυναικών : ανδρών → 8 : 1. Εμφανίζεται σε οικογένειες που χαρακτηρίζονται από παρουσία αυτοαντισωμάτων και αύξηση γ-σφαιρινών. Η Α.Η. εμφανίζει HLA – Β8, HLA - A1, HLA – DR3 σε αυξημένη συχνότητα. Τα παραπάνω ευρήματα οδηγούν στη σκέψη ότι η εμφάνιση αυτοάνοσου ηπατίτιδας, με αυτούς τους γενετικούς χαρακτήρες, παριστά ένα πολυπαραγοντικό πλέγμα σε μοριακό επίπεδο, μια αυξημένη ευαισθησία για ορισμένα αντιγόνα να αναγνωρίζονται από ειδικά γονίδια MHC, μια ειδική ευαισθησία ορισμένων γονιδίων ανοσοσφαιρινών να κωδικοποιούν αντιδραστικά αντισώματα προς αντιγόνα που χαρακτηρίζουν τη νόσο. Επίσης η εμφάνιση της Α.Η. κατά υπεροχήν στις γυναίκες συνηγορεί υπέρ της αυτοάνοσου προέλευσής της. ΑΠΟΥΣΙΑ ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ Η μη παρουσία SMA και ΑΝΑ δεν αποκλείουν τη διάγνωση της Α.Η. Παρατήρηση: Η υπεργραμματοσφαιριναιμία που συνοδεύει την αυτοάνοση ηπατίτιδα με τις ενζυμικές μεθόδους προσδιορισμού μπορεί να δώσει ψευδώς θετικά αντισώματα (anti – HCV) για την ηπατίτιδα C. Γενικά, η σχέση ειδικά της τύπου 2 Α.Η. προς τη χρόνια ηπ. – C είναι ενδιάφερουσα και θεωρητικά δημιουργεί ερωτηματικά. Περίπου του 1/3 των αρρώστων με τύπου 2 Α.Η. έχουν Abs κατά ηπ. – C, εύρημα που πιθανώς είναι ψευδές και οφείλεται στην αυτοάνοσο ενεργοποίηση που παρατηρείται στην Α.Η. (ανεύρεση ανοσοσυμπλεγμάτων – ιδιοτυπικά αντισώματα). Παρατήρηση: Παρουσία αληθούς ιογενούς λοίμωξης ήπατος είναι ασυνεπής με διάγνωση Α.Η. αλλά και οι δύο νόσοι μπορεί να συνυπάρχουν.
ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Α.Η. ΜΕ ΑΛΛΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Περισσότεροι από το μισό πληθυσμό που εμφανίζει Α.Η. συνδυάζει αυτή με:
- Θυρεοειδίτιδα
- Ρευματοειδή αρθρίτιδα
- Σύνδρομο Sjögren
- Θρομβοκυτοπενική πορφύρα
- Βαρεία μυασθένεια
- Ιριδίτιδα
- Κνίδωση
- Γαγγραινώδες πυόδερμα
- Περιφερική νευροπάθεια
- Coombs θετική → αιμολυτική αναιμία
- Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα
- Κρυοσφαιριναιμία
- Περικαρδίτιδα
- Ινώδη κυψελίτιδα
ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
Μονοπυρηνική διήθηση πυλαίων διαστημάτων με προέκταση προς το παρέγχυμα του ήπατος και παραγωγή νέκρωσης των περιπυλαίων ηπατοκυττάρων. Γενικά χαρακτηριστική «Piecemeal» νέκρωση με διήθηση της πυλαίας και παρουσία λεμφοκυττάρων. Ο βαθμός της ηπατοκυτταρικής βλάβης εκτείνεται από την νέκρωση που προκαλεί γεφύρωση «Bridging necrosis» και προς τις κεντρικές φλέβες και τη νέκρωση που θίγει και τα παρακείμενα λοβίδια (multilobular necrosis). Ανοσοϊστοχημικά ευρήματα καταδεικνύουν την παρουσία πολυάριθμων πλασματοκυττάρων και χαμηλή πληθυσμιακή αναλογία Τ κυττάρων με CD8 φαινότυπο. Επίσης χαρακτηριστικό από ορισμένους συγγραφείς θεωρείται η γραμμοειδής εναπόθεση IgG στη μεμβράνη των ηπατικών κυττάρων.
ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΠΟΥ ΣΥΝΟΔΕΥΟΥΝ ΤΗΝ Α.Η.
Κυκλοφορούντα αντισώματα προς λείες μυϊκές ίνες (smooth muscle) θετικά σε ποσοστό 70%, αλλά τα αντισώματα αυτά εμφανίζονται και σε ασθενείς με ιογενείς λοιμώξεις (λοιμώδη ηπατίτιδα, λοιμώδη μονοπυρήνωση). Το αντιγόνο στόχος είναι μια ακτίνη (κυτταροσκελετική πρωτεΐνη), στην περίπτωση της Α.Η., και διάμεσα νημάτια στις ιογενείς λοιμώξεις. Αντισώματα προς τα μικροσώμια ήπατος και νεφρών (LKM) εμφανίζονται περισσότερο στα παιδιά και λέγεται ότι η παρουσία τους δηλώνει χειρότερη πρόβλεψη της Α.Η. Διαλυτά αντιγόνα ήπατος (Soluble Liver Antigens).
Τα αντιγόνα αυτά είναι κυτταροκερατίνες που δεν θεωρούνται ειδικές για τα κύτταρα του ήπατος αλλά εκφράζονται σε μεγάλη αναλογία πάνω στα ηπατικά κύτταρα. Το αντιγόνο που αναγνωρίζεται από αντισώματα προς LKM είναι ένα ανθρώπινο κυττόχρωμα (ειδικές περιοχές κυττοχρώματος P450). Παρόμοια αντισώματα στρέφονται κατά διαφόρων ισοενζύμων και εμφανίζονται στην Α.Η. που προκαλείται από φάρμακα (βλ. παρακάτω).
Επιμονή ή επανεμφάνιση ειδικών αντισωμάτων κατά των ειδικών λιποπρωτεϊνών μεμβράνης του ηπατικού κυττάρου (Liver Specific Lipoprotein Membrane Abs – L.S.M.L.) σε ασθενείς σε ύφεση Α.Η. ή κατά τη διάρκεια διακοπής της θεραπείας συνδέεται με επανέναρξη της νόσου. Τα L.S.M.L. Abs πρέπει να σημειωθεί ότι δεν θεωρούνται ειδικά της νόσου (Α.Η.). Εμφανίζονται επίσης στην πρωτοπαθή χολική κίρρωση (P.B.C.), αλκοολική κίρρωση, ηπατοπάθεια από έλλειψη α-αντιθρυψίνης. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ Α.Η. Φάρμακα τα οποία προκαλούν μορφολογικές αλλοιώσεις με αυτοάνοση ηπατίτιδα είναι: Μεθυλ – ντοπα Ισονιαζίδη Οξυφαινιζατίνη Τιενελικό οξύ (με εμφάνιση anti – LKM Abs).
ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Manual of Medicine Therapy 28th ed. Medical Immun. 9th ed. Medical Clin. Of North Amer. July 1999.