Τα κοκκιοκύτταρα – πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια, αποτελούν ομάδα που περιλαμβάνει τα – ΒΑΣΕΟΦΙΛΑ – ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ – ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ.

Τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ αποτελούν την πλέον πολυάριθμη ομάδα πολυμορφοπύρηνων (≈ 60%).

Τα κύτταρα αυτά έχουν σημαντικό ρόλο στην άμυνα του οργανισμού στις λοιμώξεις από μικρόβια-μύκητες, με την φαγοκύττωση καταστροφή της εξουδετέρωσης αυτών δια της πέψεως που επιτελούν.

Εάν ο ΑΠΟΛΥΤΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ είναι 1.5x10⁹/κύτταρο/L, ΘΕΩΡΕΙΤΑΙ ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ.

Επίσης, 0,5X10⁹/κύτταρο/L ορίζεται σαν ΣΟΒΑΡΑ ΜΟΡΦΗ ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑΣ πολύ συχνά αναφέρεται σαν ΑΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ.

Ενώ, άτομα με απόλυτο αριθμό < 0,1x109/κύτταρο/L αντιμετωπίζουν μεγάλο κίνδυνο θνητότητας και θανάτου από λοιμώξεις.

Τα πιο συνηθισμένα φάρμακα που προκαλούν ουδετεροπενία, είναι:

• Metamizole
• Clozapine
• Sulfasalazine
• Thiamazole
• Carbimazole
• Amoxicillin
• Cotrimoxazole
• Valganciclovir.

Επίσης, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα:

• Τα Αντιθυρεοειδικά φάρμακα
• Οι Αιμοπεταλιακοί παράγοντες
• Τα Μ.Σ.Α.Φ. (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα)

Συχνότητα ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑΣ 2,4 – 15,4 / 1.000.000

Θνητότητα ≈ 5%

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ

• Μηχανισμοί Α :

α) Το φάρμακο δρα σαν ΑΠΤΙΝΗ (από το ρήμα δράττομαι - άπτομαι). Ουσία η οποία φυσιολογικά δεν δρα σαν αντιγόνο ή δεν διεγείρει ανοσολογική απάντηση, μπορεί να συνδυαστεί όμως (φάρμακα - απτίνη).

β) Δημιουργία από τα φάρμακα αυτοαντισωμάτων.

γ) Μεταβολιτές φαρμάκων δρουν προκαλώντας δημιουργία αντισωμάτων. Βασικό ρόλο πάντως παίζει το γενετικό υπόστρωμα του ασθενούς που λαμβάνει το φάρμακο.

• Μηχανισμοί Β : Επίδραση του φαρμάκου στον μυελό (χημειοθεραπεία – ανεπάρκεια B2, φυλλικό-οξύ, Cu).

Φάρμακα όπως προαλ-θειονρακίλη και άλλες θειοαμίδες που χορηγούνται στις παθήσεις του θυρεοειδή αδένα όπως και η clozapine (αντιψυχωσική θεραπεία) είναι οι πιο συνήθεις αιτίες ουδετεροπενίας από φάρμακα με συχνότητα 0,2-0,5%.

Το ανθελμινθικό φάρμακο Levamisole και το αντιβιοτικό Βαγγομυκίνη προκαλούν συχνά ουδετεροπενία.

Η ουδετεροπενία που εμφανίζεται στα άτομα που χορηγείται η carbimazole, propylthiouracil, methimazole (μεταβολιτής τους) σαν θεραπεία παθήσεων θυρεοειδή αδένα, εμφανίζεται 3 μήνες από την έναρξη της θεραπείας αλλά σε 5 ημέρες υποστρέφει μετά την διακοπή του φαρμάκου. Οι παθολοατιολογικοί μηχανισμοί που προκαλούν ουδετεροπενία με την χορήγηση αυτών των αντιθυρεοειδικών φαρμάκων θεωρείται ότι είναι η δημιουργία αντισωμάτων κατά των φαρμάκων αυτών αλλά και εμφάνιση αντι-ουδετερόφιλων – κυτοπλασματικών αντισωμάτων.

Η χορήγηση Clopazine (dibenzodiazepine) αποτελεί ένα δευτερεύον φάρμακο αντιψυχωσικό (χρήση στην σχιζοφρένεια) και προκαλεί πολύ συχνά ουδετεροπενία (συνήθως τους 3 πρώτους μήνες από την αρχή της θεραπείας).

Για τον λόγο αυτό κατά την χορήγηση του φαρμάκου αυτού από τους ψυχιάτρους πρέπει να παρακολουθείται ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων τακτικά.

Το αίτιο της ουδετεροπενίας που προκαλείται από τη χορήγηση του φαρμάκου θεωρείται η καταστροφή δια αποπτώσεως (φυσιολογικός θάνατος) των ουδετερόφιλων μέσω στέρησης της αδενο-τριφωσφορικής από μεταβολίτη, ιόντα (Νιτρονίου) (ενδιάμεσο προϊόν) και ενεργοποίηση φλεγμονοσωματίων από τους ενεργούς μεταβολιτές του Clozapine.

Η ουδετεροπενία με την χορήγηση Levamisole έχει αναφερθεί πριν 40 χρόνια ειδικά στους αρρώστους με Ρευματοειδή αρθρίτιδα, Νεφρωσικό σύνδρομο ή στη χρήση του φαρμάκου σαν ενισχυτικό θεραπείας στους ασθενείς με καρκίνο εντέρου. Επίσης ουδετεροπενία έχει παρατηρηθεί στους χρήστες κοκαΐνης.

Η ουδετεροπενία αυτή αποδίδεται στην ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων.

Η χορήγηση ενδοφλεβίως θεραπείας με Vancomycin προκαλεί ουδετεροπενία 12% με αριθμό ≤ 0,3x10⁹L.

Η ανάπτυξη αυτοάνοσου ουδετεροπενίας στην χορήγηση φαρμάκων αυτών εμφανίζεται 1 έως 6 μήνες από την έναρξη της θεραπείας.

ΘΕΩΡΙΑ - ΥΠΟΘΕΣΗ ΑΠΤΙΝΗΣ

ΟΙ απτίνες είναι μόρια χαμηλού μοριακού βάρους (συνήθως <5.000Da), τα οποία από μόνα τους δεν μπορούν να προκαλέσουν ανοσολογική απάντηση αλλά επιτυγχάνεται αυτό με την σύνδεση με μεγαλύτερο μόριο «όχημα» που είναι συνήθως πρωτεΐνη.

Τότε δημιουργούνται αντισώματα κατά της απτίνης τα οποία αντιδρούν με το σύμπλεγμα «απτίνης-οχήματος» και στην περίπτωση της αυτοάνοσου ουδετεροπενίας γλυκοπρωτεΐνης.

Η δέσμευση των συμπλεγμάτων αυτών στη επιφάνεια μεμβράνης των κυττάρων προκαλεί καταστροφή των ουδετερόφιλων.

Παραδείγματα των παραπάνω είναι η ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ και τα σκευάσματα αυτής και οι ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ.

Ο ίδιος μηχανισμός (σύμπλεγμα απτίνης – γλυκοπρωτεΐνης) όταν αναπτύσσεται κατά των ερυθρών αιμοσφαιρίων προκαλεί την ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΕΚ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΝΑΙΜΙΑ.

Επίσης, η ένωση απτίνης με άλλες ουσίες μπορεί να γίνει και με μεταβολίτες του φαρμάκου που προκύπτουν από τον βιολογικό μετασχηματισμό του στο ήπαρ και με άλλα κύτταρα όπως τα ουδετερόφιλα με ένζυμα όπως η μυελοπεροξειδάση.

Η δημιουργία αντισωμάτων θα πρέπει να γίνει και από την παρουσία μικρών πεπτιδίων από τις πρωτεΐνες του τροποποιημένου φαρμάκου «οχήματος» προς τα αντιγόνα «παρουσιαστικά κύτταρα» στης συμπραζόμενες τάξεις ΙΙ HLA Τ-βοηθητικών (TH/CD4+) λεμφοκυττάρων.

Η θεωρία της απτίνης έχει σαν βάση τις ιδιοσυγκρασικές αντιδράσεις των ατόμων στα διάφορα φάρμακα με εμφάνιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας δέρματος – βλάβης ήπατος.

Έχει εξακριβωθεί, ότι πολλά φάρμακα με τον μηχανισμό παραγωγής ενεργών μεταβολιτών προκαλούν ουδετεροπενία, όπως:

• Captopril
• Sulfonamides
• Phenytoin
• Indomethacin
• Ticlopidine
• Diclofenac
• Methimazole
• Dapsone
• Flecainide (αναστολέας διαύλων Na Τασεοελεγχόμενοι).

Η danger υπόθεση αναφέρεται στην ενεργοποίηση των φλεγμονοσημάτων από ενώσεις φαρμάκων-πρωτεϊνών.

Υπόθεση-μοντέλο Danger: βασίζεται στην υπόθεση ότι το ανοσοποιητικό σύστημα δεν διακρίνει δικά του και μη δικά του στοιχεία, αλλά ουσίες βλαβερές ή μη.

Η ενεργοποίηση του προκαλεί παραγωγή κυτοκινων φλεγμονωδών (ιντερλευκίνη-1b, ιντερλευκίνη-18) που έχει σαν αποτέλεσμα τον θάνατο του κυττάρου και την πρόκληση σημάτων θανάτου.

Επίσης, άλλη υπόθεση για την εμφάνιση της ουδετεροπενίας αναφέρεται στην σχέση HLA (σύστημα ιδιοσυμβατότητας) Ιαπωνικές μελέτες αναφέρονται στη σχέση της HLA II DRDJ*08032 με την χορήγηση methimazole.

Οι έρευνες αυτές αναφέρουν ότι οι πιθανότητες ουδετεροπενίας εμφανίζονται στα άτομα με HLA-B*38:02, HLA-DRB*8:03.

Η διάγνωση της ουδετεροπενίας είναι αρκετά δύσκολη – πολύπλοκη – χρονοβόρα.

Η χρήση κυτταρομετρίας ροής, αναζήτηση IgG – αντισώματα κατά των ουδετερόφιλων συντείνει στην διάγνωση.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Είναι πρακτικά πολύ δύσκολο να ερευνηθούν όλες οι περιπτώσεις ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑΣ (οι περισσότερες θεωρούνται ιδιοσυγκρασικές).

Έτσι, είναι πολύ δύσκολο να εκτιμηθούν : α) συχνότητα, β) θνητότητα, γ) «ενοχοποίηση» φαρμάκου, δ) μηχανισμοί που προκαλούν την ουδετεροπενία.

Dr. ΝΙΚΟΣ ΚΑΛΛΙΑΚΜΑΝΗΣ

Βιβλιογραφία : - Annu. Rev. Pharmacol

• Wikipedia
• Hamatology 2017