DoctorForAll.gr
Υπο την αιγίδα του Επίκουρου Καθ. Παθολογίας Παν. Αθηνών Dr. Νικολάου Καλλιακμάνη
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΕΛΛΕΙΠΟΝΤΩΝ ΕΝΖΥΜΩΝ Enzymereplacementtherapy Εκτύπωση E-mail
Πέμπτη, 21 Σεπτέμβριος 2017 11:59

 

Έτσι ονομάζεται η θεραπευτική αγωγή με την οποία γίνεται αντικατάσταση των ενζύμων στα διάφορα ενζυμικά συστήματα του οργανισμού.

Οι ελλείψεις των ενζύμων αυτών είναι κληρονομικός. Η χορήγηση του ενζύμου που λείπει ή που παράγεται σε μειωμένη ποσότητα, γίνεται ενδοφλέβια σε ειδικό διάλυμα που περιέχει το ένζυμο.

Η θεραπεία αυτή δεν αποκαθιστά το ένζυμο που λείπει από τον ανθρώπινο οργανισμό αλλά κύριο σκοπό έχει την αύξηση της ποσότητας του ενζύμου και με τον τρόπο αυτό ομαλοποίηση των λειτουργιών.

Ιδανική μορφή εφαρμογής της ERTείναι η συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια που προέρχεται από την ανεπάρκεια του ενζύμου αδενοσιντιαμινάσης (ADA : AdenosineDeaminase).

AdenosineDeaminase :

Άλλες θεραπείες εφαρμόζονται επίσης σήμερα στα άτομα με ανεπάρκεια πρωτεϊνών ή ενζύμων. είναι : α) η μεταμόσχευση πολυδύναμων κυττάρων, β) χρωμοσωμική θεραπεία, γ) μείωση υποστρώματος δράσης του ενζύμου.

ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ERT

Πειραματικά δεδομένα σε ποντίκια το έτος 1964 από τον ChristiandeDuveκαι RojcoeBradyστο πανεπιστήμιο της Albertaτου καναδά αποτέλεσαν την πρώτη πειραματική γνώση της ERT.

Σε κλινικό επίπεδο η ERTέγινε το 1991 για την θεραπεία της νόσου Graucher (χορήγηση imiglacerase) με την απομόνωση του ελλειπόντος ενζύμου από τον ανθρώπινο πλακούντα.

Imiglucerace : Φάρμακο που προέρχεται από αναδιπλασιασμό DNAτης Β΄ ανθρώπινης – γλυκοσερεμπροσιδάση.

Σήμερα η ERTγίνεται και με παρασκευή και χρήση ενζύμων και από άλλα κύτταρα ανθρώπου, ζώων (χαμστερ, κινέζικο – φυτικά κύτταρα).

ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ

Οι λυσοσωμικές θησαυρισμώσεις αποτελούν ομάδες, ασθένειες με μεγάλη θνητότητα.

Τα λυσοσώμικα αποτελούν κυτταρικά οργανίδια και αποτελούν τμήματα του ενδοκυτταρικού πεπτικού συστήματος. Στο εσωτερικό της μεμβράνης του κάθε κυττάρου, περιέχεται μεγάλος αριθμός υδρολυτικών ενζύμων που αποικοδομούν πρωτεϊνες και συγκεκριμένους υδατάνθρακες.

Τα λυσοσωμικά ένζυμα συμβάλλουν στην πέψη παθογόνων ουσιών, μορίων που φαγοκυτταρώνονται όπως και στην βλάβη των ιστών που συνοδεύει κάθε φλεγμονή.

Τα λυσοσώμια λοιπόν είναι οργανίδια των κυττάρων που ευθύνονται για τον μεταβολισμό διαφόρων μακρομορίων και πρωτεϊνών.

Χρησιμοποιούν ένζυμα για τη λειτουργία τους (για την αποδόμηση μακρομορίων) τα οποία ανακυκλώνονται ή καταστρέφονται).

Μέχρι το έτος 2012 είχαν αναφερθεί 50 λυσοσωμικές θυσαυρισμώσεις (Λ.Θ.) και ακόμα βέβαια υπάρχουν και άλλες.

Παθολοφυσιολογικά οι ΛΘ οφείλονται σε γενετικές μεταλλάξεις που προσβάλλουν την παραγωγή των ενζύμων που χρησιμοποιούν τα λυσοσώμια.

Η ποσοτική ή παντελής έλλειψη των ενζύμων προκαλεί συμπτώματα από διάφορα όργανα και συστήματα (σκελετός – εγκέφαλος – δέρμα – καρδιά – Κ.Ν.Σ.).

Ο στόχος της θεραπευτικής αντικατάστασης των ενζύμων που υπολείπονται λειτουργικά ή ποσοτικά είναι η αύξηση της συγκέντρωσής τους ώστε να επέλθει βελτίωση λειτουργική των συνολικών μεταβολικών διεργασιών του κυττάρου.

Χαρακτηριστική εφαρμογή των παραπάνω αποτελεί η συνδυασμένη ανοσολογική ανεπάρκεια που οφείλεται στην ανεπάρκεια του ενζύμου αδενοσινο-ντεαμινάση (ADA).

Η έλλειψη της ADAστα παιδιά σε SCIDέχει σαν αποτέλεσμα άθροιση τοξικών μεταβολιτών οι οποίοι αναστέλλουν την εξέλιξη και λειτουργία των λεμφοκυττάρων του οργανισμού. Η έγκαιρη διάγνωση της ασθένειας είναι σημαντική και η θεραπεία υποκατάστασης του ενζύμου έχει σαν αποτέλεσμα μεγαλύτερη και μακρόχρονη πορεία ζωής. Τα παιδιά που πάσχουν από SCID έχουν θεραπευτεί με την εμπορική μορφή του ενζύμου (glycol – conjugatedadenosinedeaminase) που έχει δώσει παράταση φυσιολογικής ζωής για μεγάλο χρονικό διάστημα στα παιδιά αυτά.

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΟΠΟΥ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΕΝΖΥΜΙΚΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

Νόσος Fabry

Γερμανός γιατρός (1860-1930). Μεταβολικό σύνδρομο, κληρονομούμενου με τον φυλοσύνθετο υπολειπόμενο τρόπο. Χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια του ενζύμου Γαλακτοσιδάσης, που οδηγεί σε άθροιση γλυκοσφιγγολιτίνων. Κλινικά μέχρι την ηλικία των 7 ετών εμφανίζεται υπαισθησίες καυστικά άλγη στα άνω και κάτω άκρα. Επίσης κοιλιακά άλγη έντονα. Με την πάροδο του χρόνου και εφόσον η νόσος δεν αντιμετωπισθεί θεραπευτικά η εναπόθεση των γλυκολιπιδίων στην καρδιά, νεφρούς και εγκέφαλο οδηγεί σε ανεπάρκεια των οργάνων αυτών.

Νόσος Gaucher

: GaucherPhillippe (NG) Γάλλος γιατρός 1854-1918. Αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομική ασθένεια. Αφορά τις διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων, οι οποίες προκαλούνται από την έλλειψη του ενζύμου Βήτα-γλυκοκερεβροσιδάση. Αποτέλεσμα της έλλειψης του ενζύμου αυτού είναι η συσσώρευση γλυκοσφιγγαλιπιδίων τα οποία συσσωρεύονται στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (ΔΕΣ).

3 μορφές ν.G

  • ΤΥΠΟΣ 1 : 90% των περιπτώσεων. Προκαλεί ηπατοσπληνική διόγκωση, υπέρχρωση δέρματος, Αλλοιώσεις μυελού οστών, χορηγείται ERT.
  • ΤΥΠΟΣ 2 v.G : Νευρολογικά συμπτώματα κατά το 1ο έτος ζωής, θάνατος μέχρι 16 μηνών,
  • ΤΥΠΟΣ 3 v.G : Παρόμοιος με v.G2 με έναρξη των συμπτωμάτων αργότερα.

Νόσος Wolman

Οφείλεται σε ανεπάρκεια της όξινων λυσοσωμικής λιπάσης. Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Εκδηλώνεται σαν υπατοσπληνικό σύνδρομο στα βρέφη, ασβέστωση την επικρατούν παρουσία «αφρώδων» κυττάρων στον μυελό των οστών,

MPS1 (Mucopolysaccharidosis)

Προκαλείται από μετάλλαξη του γονιδίου που συνθέτει το ένζυμο άλφα-1-ιδουρουδάση. Φυσιολογικά το ένζυμο αυτό διασπούν ουσίες τις γλυκοζαμινογλυκάνες (GAGS). Τα GAGSπου ονομάζονταν βλεννοπολυσα................ είναι μακριές αλυσίδες στην εξωτερική επιφάνεια των κυττάρων. Λαμβάνουν μέρος στο σχηματισμό οστών – χόνδρου – δέρματος – τενόντων. Σε φυσιολογικές καταστάσεις τα GAGSανακυκλώνονται συνεχώς.

Η έλλειψη του ενζύμου ειδικά στη διάσπαση κερατίνης της θειϊκής ηπαράνης, δερματάνης, προκαλεί συσσώρευση GAGSμε αποτέλεσμα θάνατο κυττάρων – ιστών – οργανική ανεπάρκεια. Το MPS περιλαμβάνει ομάδα 7 υποδιαιρέσεων της ενζυμικής αυτής ανεπάρκειας. Όλες οι υποομάδες αυτές χαρακτηρίζονται από υπερβολικές ποσότητες υπαράνης, κερατάνης, δερματάνης στα ούρα ενώ συσσωρεύονται στα μακροφάγα, ΚΝΣ, ΔΕΣ στα λεία κύτταρα του χιτώνα των αγγείων και τους ινοβλάστες. Οι κλινικές αλλοιώσεις του συνδρόμου δεν είναι συνήθως εμφανείς στην γέννηση. Αλλά η κληρονομούμενη αυτή ενζυμική ανεπάρκεια μπορεί να διαγνωστεί με την λήψη και καλλιέργεια του αμνιακού υγρού. Κατά την κύηση. Μετά την γέννηση η διάγνωση του συνδρόμου μπορεί να γίνει με την καλλιέργεια ινοβλαστών του δέρματος.

Μερικές MRS αντιμετωπίζονται με μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Νόσος Pompe

(ΤΥΠΟΥ ΙΙ Εναπόθεση γλυκόγη)

Συσσώρευση γλυκογόνου. Η συσσώρευση αυτή ειδικά στους μύς προκαλεί αλλαγή της κίνητικότητας τους. Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Προκαλείται από την ανεπάρκεια του ενζύμου οξιως-λυσσωμικής α-γλυκοσιδάκης (Βλέπε Σχήμα 1). Η παιδική μορφή της νόσου (ηλικία 1 έτους) χαρακτηρίζεται από αδυναμία κίνησης κορμού καθιστής θέσης, προϊούσα μυϊκή παράλυση. Δημιουργούνται λόγο ανεπάρκειας λειτουργίας των μυών , καρδιοαναπνευστικά προβλήματα. Η νόσος Pompeτων ενηλίκων εμφανίζει πρόϊουσα μυϊκή αδυναμία (πόδια – κορμός – μυς αναπνοής).

Γλυκογονική επαπόθεση τύπου ΙΙ που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα (Σχήμα 1)

Η θεραπευτική χορήγηση των ΕRTγίνεται με ενδοφλέβια χορήγηση.

Συνήθως χορηγούνται τα ένζυμα κάθε εμβομάδα ή κάθε 2 εβδομάδες (βλέπε ΠΙΝΑΚΑ 1).

Σε ορισμένες μορφές θεραπείας η χορήγηση γίνεται κάθε4 εβδομάδες.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Η χορήγηση ERTη οποία έχει στόχο την αναπλήρωση, συμπλήρωση των λυσοσωμικών θησαυρισμώσεων είναι μακροχρόνια και δια βίου.

Η κατανομή του ενιεμένου θεραπευτικού ενζύμου δεν είναι ενιαία στον οργανισμό (βιοκατανομή) όπως στα οστά – πνεύμονες – εγκέφαλο.

Για τον λόγο αυτό ορισμένα συμπτώματα των νόσων αυτών δεν βελτιώνονται ειδικά τα προερχόμενα από το ΚΝΣ. Επίσης ο δραστικότητα του ενζύμου που ενίεται ελαττώνεται πολλές φορές από την ανάπτυξη του ανοσολογικού συστήματος του δέκτη, γεγονός που μειώνει τις μεταβολικές λειτουργίες.

Άλλη θεραπευτική προσέγγιση για τις λυσοσωμικές θησαυρισμώσεις είναι η ελάττωση των ενζυμικών προϊόντων, τα οποία προέρχονται από την συγγενή έλλειψη ή ανεπάρκεια του ενζύμου.

Η χορήγηση τέτοιων ουσιών αναστέλλουν το πολυσταδιακό μεταβολικό μονοπάτι γίνεται peros(δια του στόματος).

Η χορήγηση των ουσιών αυτών δεν διαταράσσει του ανοσολογικούς μηχανισμούς του ατόμου.

Σημειώνεται ότι μικρές ποσότητες τέτοιων  «ανασταλτών ουσιών» είναι ικανές να εξουδετερώσουν τις μεγαλύτερες ποσότητες τοξικών παραγόντων που προκύπτουν από την έλλειψη των ενζύμων.

Άλλη μορφή θεραπείας αποτελεί η «αντικατάσταση» της πρωτεϊνης που λείπει που δεν παράγεται από τον οργανισμό με την χρήση βιολογικών φορέων συνήθως χρήση τους.

Στην γονιδιακή αυτή θεραπεία ο γόνος που δημιουργείται και κατενθύνει τη σύνθεση της την πρωτεϊνη ενσωματώνεται σε ένα βιολογικό φορέα. Ο βιολογικός φορέας που μεταφέρει (περιέχει) το θεραπευτικό γονίδιο χορηγείται με ένεση στον άρρωστο, το γονίδιο ενσωματώνεται στα κύτταρα του ασθενούς και παράγεται με τον τρόπο αυτό η πρωτεϊνη ή το ένζυμο που δεν παράγεται λόγο της κληρονομικής ανεπάρκειας.

Η μεταμόσχευση πολυδύναμων κυττάρων προερχόμενων από τον μυελό των οστών υγιών εθελοντών, αποτελεί ένα άλλο τρόπο θεραπείας.

Τα κύτταρα αυτά διαθέτουν την ικανότητα να ωριμάζουν και να παράγουν ερυθρά αιμοσφαίρια, αιμοπετάλια, λευκά αιμοσφαίρια.

Επίσης τα κύτταρα αυτά παράγουν το ένζυμο, πρωτεϊνη η οποία δεν παράγεται από τον οργανισμό των ασθενών με λυσοσωμικές θησαυρισμώσεις.

Η θεραπεία αυτή χρησιμοποιείται με καλά αποτελέσματα στις θησαυρισμώσεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (Κ.Ν.Σ.).

Dr. ΝΙΚΟΣ ΚΑΛΛΙΑΚΜΑΝΗΣ

Ref. :  - Merck Man 19th ed.

-       Βικιπαίδεια

-       Tabers Ιατρικό Λεξικό

ΠΙΝΑΚΑΣ 2

ΠΑΘΗΣΗ

ΕΝΖΥΜΟ

ΧΟΡΗΓΗΣΗ – ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ

Fabry Νόσος

Agalsidate beta

IV

Ηλικία χορήγησης : 16-61έτη

Δ. 1mg/Kgr/3 εβδομάδες

Fabry Νόσος

Agalsidate beta

IV

Ενήλικες

Δ. 0,2mg/Kgr/2 εβδομάδες

Gaucher Νόσος

Imiiglucerase

IV

Ηλικία 12-64έτη

Δ. 15-60U/kg/2 εβδομάδες

Gaucher Νόσος

Taliglucerase alfa

IV

Ηλικία 19-74έτη

Δ. 11-73U/kg/2 εβδομάδες

Gaucher Νόσος

Velaglucerate alfa

IV

Ηλικία 12-64έτη

Δ. 15-60U/kg/2 εβδομάδες

Gaucher Νόσος

Aglucerate

IV

Ηλικία 7-42έτη

Δ. 2,5U/kg/3εβδομάδες

Πάνω από 60U/kgκάθε εβδομάδα ή κάθε 4 εβδομάδες

Ανεπάρκεια όξινης λίπασης (Wolmanνόσος)

Sebelipase apha

IV

Ηλικία 1-6μήνες

Δ. 1mg/kgr/2 εβδομάδες

Ηλικία 4-50 Δ. 1-3mg/Kgr/εβδ.

MPS I

Laromidate

IV

Ηλικία 6-43 Δ. 100U/kgr/εβδ

MPS II

Idursulfase

IV

Ηλικία 5-31

Δ. : 0,5mg/kgr/εβδομάδα

MPS IV 4

Elosulfate alpha

IV

Ηλικία 5-57, Δ. 2mg/kgr/εβδ

MPS VI

Galsufate

IV

Ηλικία 5-29

Δ. 1mg/kgr/εβδομάδα

Pumpe Νόσος

Aglucosidate alpha

IV

Ηλικία 1-35

Δόση : 20mg/kgr/ανα 2 εβδομ.

Pumpe Νόσος

Aglucosidate alpha

IV

Ηλικία 10-70

Δόση : 20mg/kgr/ανα 2 εβδομ.

Ref. : Βικιπαίδεια